李法好意思尼概述征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）的特征是p53胚系突变，何况极易罹患癌症，包括胶质母细胞瘤（GBM）——这是成东谈主中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤。尽管目下有治疗时候国产 porn，但 5 年糊口率仅为 5%–10%。本文文告了一例LFS干系GBM患者对检查点扼制免疫疗法产生捏久永恒缓解的病例。又名 18 岁女性患者在眩晕发作和左腿无力后就诊，并被确诊患有右额叶肿瘤。患者接受了肿瘤全切除术（IV级巨细胞GBM IDH野生型、MGMT未甲基化、与p53胚系突变干系）、放疗和化疗。在后期影像检查中，增强CT扫描流露增强，参谋东谈主员记挂肿瘤复发，患者接受了立体定向发射外科手术，随后接受了洛莫司汀和甲基苄肼治疗。在第二次切除后，这些药物被替换为贝伐珠单抗，未发现胶质瘤复发。随后，接洽到肿瘤推崇，添加了纳武利尤单抗，患者在 5 个月内出现改善。患者链接接受纳武利尤单抗单药治疗，无推崇糊口期已跳动 7 年。目下，尽管GBM患者的治疗取得了一些推崇，但GBM患者的中位糊口期仅为 15 个月。本文病例突显了使用PD-L1检查点扼制的免疫疗法在改善LFS干系GBM患者预后方面的后劲。

背 景

李法好意思尼概述征（Li-Fraumeni syndrome，LFS）是一种已说明的癌症易理性疾病，与p53肿瘤扼制基因的常染色体显性突变干系。LFS会加多儿童和成东谈主患恶性肿瘤的风险，其中最常见的包括乳腺癌、赘瘤和脑肿瘤，包括胶质母细胞瘤（GBM）。GBM是成东谈主中最恶性的脑肿瘤，尽管有多种治疗干扰步伐，但预后不良。中位糊口期为 15-16 个月，5 年糊口率仅为 5%-10%，有无p53突变之间莫得显贵各异。因此，永恒糊口很罕有，不到 1% 的患者不错存活 10 年。本文先容了一位患有LFS干系巨细胞GBM的患者，从会诊到目下，如故存活了 10 年，何况对免疫疗法具有捏久的永恒缓解。本案牍例强调了LFS患者对检查点扼制免疫疗法的反馈，迄今为止这种反馈基本上莫得纪录。

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病 例

患者女，18 岁，有偏头痛病史，在出现眩晕后就诊，并发现左下肢无力。脑磁共振成像（MRI）流露右额顶区理会皮质隔壁有一增强病灶，大小为 19×27×26 mm。患者接受了肿块全切除术，病理学检查收尾流露WHO IV级巨细胞胶质母细胞瘤（IDH野生型、MGMT未甲基化；图1）。胚系检测流露与p53胚系突变干系，领导为LFS。患者的眷属史包括外祖父患有前哨腺癌，外祖母患有肾癌，外祖母的犬子患有乳腺癌。她的祖母患有病因不解的癌症，她的祖父被会诊出患有前哨腺癌（图2）。此外，好多外祖母眷属成员皆有癫痫病史。因此，该患者被确诊为LFS。

▲图1 术前MRI检查

▲图2 患者确诊癌症的眷属成员国产 porn，相沿LFS的会诊

患者随后接受放疗和替莫唑胺治疗。患者接受了 6 周的放疗，同期服用替莫唑胺 140 mg/天，随后接受 12 个周期的替莫唑胺扶植治疗。17 个月后，患者头痛加重，老例脑MRI流露强化区域加多（图3）。患者启动服用洛莫司汀和丙卡巴肼，最终对新的复发区域进行立体定向发射外科手术。强化治疗区域链接推崇，患者采取第二次切除，病理说明为发射性坏死，莫得胶质瘤复发（图4）。停用洛莫司汀和丙卡巴肼，4 个月后患者启动每两周服用一次贝伐珠单抗 10 mg/kg。2 个月后，发现患者右顶叶区有一个肿块，与肿瘤推崇一致，同期启动使用纳武利尤单抗。MRI流露，与之前的影像学检查比较，纠合治疗 5 个月后病情有所改善。3 年后，患者因使用贝伐珠单抗而出现卵白尿，因此停药。患者链接接受纳武利尤单抗单药治疗，每月剂量为 480 mg，未出现癫痫发作或偏头痛加重。患者老例接受MRI肃肃检测，影像学检考说明肿瘤未推崇。患者的躯壳和酬酢功能均保捏雅致无比，左下肢无力的神经功能壮健。自启动使用纳武利尤单抗以来，患者迄今已无推崇糊口跳动 7 年（图5）。

▲图3 术后6个月MRI收尾

▲图4 立体定向发射外科手术8个月后的MRI收尾

▲图5 接受近6年纳武利尤单抗后的MRI收尾

讨 论

LFS的会诊法式包括：个体的一级支属在 45 岁之前也被会诊出患有癌症，何况其一级或二级支属在 45 岁之前患有癌症或在职何年级患有赘瘤，且确诊存在TP53胚系突变。尽管LFS被以为是一种荒凉的遗传性肿瘤易感疾病，但TP53胚系突变的发生率约为 1/5000 到 1/20，000。此外，个体的TP53气象可高度研究其一世罹患癌症的可能性，何况与癌症发病年级较早干系。约莫一半的TP53突变佩戴者会在 30 岁之前患上至少一种与LFS干系的癌症。此外，Gonzalez等东谈主进行的一项参谋也说明了这极少。报谈称，TP53突变患者的癌症发病年级中位数比未发生突变但最终患上癌症的患者年青 35 岁。核心神经系统癌症占LFS干系癌症的 9%-14%，其中最常见的是星形细胞瘤和胶质母细胞瘤（GBM）。尽管胶质母细胞瘤预后不良，但永恒糊口和生活质地仍然是治疗的主要指标。

尽管治疗取得了推崇，但东谈主们对LFS干系GBM的治疗仍然阻遏了解，文件中对于永恒糊口的报谈也很少。参谋东谈主员对LFS配景下出现的GBM进行了全面的文件综述。2019 年的一例病例文告了又名 14 岁男性患有LFS干系巨细胞GBM，在本文发表时，该患者在确诊后 33 个月内通过放疗、依维莫司看护免疫治疗和电磁场治疗获取澈底缓解。除此之外，莫得纪录在案的LFS干系GBM永恒无推崇糊口病例，因此 10 年糊口里程碑事件尤为值得看重。

目下，不管TP53气象若何，GBM治疗的主要时候是最大规矩切除肿瘤，然后进行放疗和替莫唑胺化疗以及替莫唑胺扶植化疗。可是，即使吸收理思的治疗时候，疾病的复发亦然弗成幸免的。贝伐珠单抗行为附加化疗已在临床实施中使用，并被发现可延迟无推崇糊口期；可是，它并未被发挥注解能改善原发性GBM患者的总体糊口期。此外，特定的肿瘤病理与总体糊口期和无推崇糊口期干系。在本文病例中，患者的病理标明MGMT未发生甲基化。尽人皆知，MGMT未发生甲基化会缩小替莫唑胺等化疗药物的疗效，何况在好多参谋中与糊口率缩小干系。本文患者的疾病复发发挥了这极少，这进一步标明需要进一步探索复发患者替代疗法。

在本案牍例中，患者于 2016 年 10 月启动接受免疫检查点扼制剂纳武利尤单抗单药治疗。患者仍接受每月一次的静脉打针，迄今为止无推崇糊口期已近 8 年，癫痫发作澈底缓解，头痛频率和严重进度显贵缩小。文件综述发现了另一个案例，标明纳武利尤单抗疗法对 48 岁男性的LFS干系癌症具有雅致无比的后果。该患者被发现患有LFS干系胃腺癌以及胰腺神经内分泌肿瘤。患者接受了 8 个周期的化疗免疫疗法，领域本文发表时已接受纳武利尤单抗单药治疗 12 个月，病情壮健。

鉴于p53突变患者中细胞周期调控的变化，检查点扼制免疫疗法对LFS干系GBM尤其有兴味。在未突变细胞中，p53充任转录调治剂，以促进细胞周期因DNA毁伤而停滞，从而使细胞建立或凋一火。可是，变异p53存在于约 50% 的癌症中，并可能产生多种影响，包括内在检查点活性缩小。好多参谋标明，p53突变与几种免疫检查点的抒发加多干系，包括PD-1偏执受体PD-L1。因此，针对PD-L1的靶向治疗（举例纳武利尤单抗）可能对佩戴这些p53突变的患者具有更高的疗效。诚然这种治疗时候在非小细胞肺癌中已流表示庞大的得胜，但尚未发表LFS干系GBM的参谋，因此促使参谋东谈主员撰写了文告。

总之，本文先容了又名LFS干系GBM患者的 10 年永恒无推崇糊口期，该患者在会诊时年仅 18 岁，已接受纳武利尤单抗单药治疗近 8 年。本文病例强调了LFS患者对免疫检查点扼制剂疗法的反馈，这尚未得到大皆纪录，需要在肖似的患者群体中复刻。诚然LFS患者的终身罹患癌症风险明显加多，但对于GBM，治疗此类肿瘤的最好时候仍然知之甚少。如上所述，肿瘤自己的甲基化气象不错促进对替莫唑胺的耐药性，而替莫唑胺是刻下法式治疗的一部分。因此，鉴于p53变异，LFS患者有可能从检查点扼制剂等替代疗法中获益。

参考文件：

Mitchell， M.， Restrepo-Orozco， A.， Verhey， L. H.， & Vitaz国产 porn， T. (2024). Long-term survival in a patient with Li-Fraumeni syndrome–associated giant cell glioblastoma treated with nivolumab: illustrative case. Journal of Neurosurgery: Case Lessons， 8(22)， CASE24539. https://doi.org/10.3171/CASE24539

发布于：江苏省